Die biomedizinischen Forscher der Columbia University haben Nahaufnahmen von TRPV3 – einem Hautzell-Ionenkanal – aufgenommen, der eine wichtige Rolle bei der Messung von Temperatur, Juckreiz und Schmerzen spielt.
Beim Menschen können Defekte im Protein zu Hauterkrankungen wie atopische Dermatitis (eine Art von Ekzemen), Vitiligo (ungleichmäßige Hautfärbung), Hautkrebs und Rosacea führen.
Alle Vertebraten-DNA, einschließlich der des Wollmammut-Genoms, enthält das TRPV3-Gen. Obwohl die Mammuts in extrem kalten Umgebungen lebten, stammten sie von Elefanten ab, die in den Tropen lebten. Forscher glauben, dass ihnen Veränderungen in den TRPV3-Genen von Mammuts geholfen haben könnten, niedrigeren Temperaturen zu widerstehen.
Alexander Sobolevskys Labor am Irving Medical Center der Columbia University nutzte eine leistungsfähige bildgebende Technik – die Kryo-Elektronenmikroskopie – um Bilder von TRPV3-Molekülen aufzunehmen. Anfängliche 2D-Bilder wurden gesammelt, indem die Moleküle in einer extrem dünnen, klaren Eisschicht gefroren und mit Elektronen beschossen wurden. Die Forscher verwendeten dann Computerwerkzeuge, um die 2D-Bilder in detaillierte molekulare 3D-Modelle umzuwandeln.
Dies ist das erste Mal, dass Wissenschaftler einen Einblick in TRPV3 – Details auf atomarer Ebene erhalten. Die Forscher konnten Bilder des Proteins in zwei Zuständen erhalten und enthüllen, wie sich der Kanal öffnet und schließt, um Ionen in die Hautzellen fließen zu lassen.
Bild von humanem TRPV3 im geschlossenen und offenen Zustand außerhalb der Zelle. Die Position der Region (N647), die in Mammuts mutiert ist, ist markiert. (Bilder: Alexander Sobolevsky / CUIMC)
Dieser Ionenaustausch veranlasst den Körper, auf Empfindungen wie Schmerz, Juckreiz und Temperaturveränderungen zu reagieren. Die Forscher entdeckten auch, wie ein kleines Molekül mit Anti-Krebs-Eigenschaften, das 2-APB genannt wird, mit der Funktion dieses Kanals interagiert und steuert.
Die untersuchten Strukturen in dieser Studie geben Hinweise darauf, wie Mutationen in TRPV3 die Fähigkeit des Kanals zur Temperaturmessung beeinflussen und zeigen, dass Lipide – Moleküle, die den größten Teil der Zellmembran ausmachen – den Kanal in mehreren Regionen kontaktieren. Mammut – TRPV3 enthält eine Mutation in einer dieser Lipid-berührenden Regionen.
“Temperaturen beeinflussen die Wechselwirkung von Lipiden und Proteinen”, sagt Sobolevsky. “Eine Mutation im Ionenkanal eines Wollmammut würde höchstwahrscheinlich diese Interaktion beeinflussen und könnte erklären, wie sich diese Tiere an ihre kalte Umgebung angepasst haben.”
Die Forscher werden die Struktur verwenden, um zu untersuchen, wie atomare Veränderungen des Proteins dazu führen, dass es bei menschlichen Krankheiten nicht funktioniert. “Diese Studie gibt Wissenschaftlern eine Vorlage, die sie verwenden können, um effektivere Medikamente zur Behandlung dieser Hauterkrankungen zu entwickeln”, sagte Appu Singh, PhD, Postdoktorand im Sobolevsky-Labor und Hauptautor des Artikels.
Alexander Sobolevsky, PhD, ist Associate Professor für Biochemie und molekulare Biophysik am Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
Veröffentlichung: Appu K. Singh, Luke L. McGoldrick, Alexander I. Sobolevsky. Structure and gating mechanism of the transient receptor potential channel TRPV3. Nature Structural & Molecular Biology, 2018; DOI: 10.1038/s41594-018-0108-7
Quelle: off. Pm des Columbia University Irving Medical Center
Titelbildunterschrift: Verbesserte 2D-Bilder von TRPV3-Molekülen in verschiedenen Orientierungen. (Bilder: Alexander Sobolevsky / CUIMC)
Pia Gaupels
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